multifokales Karzinom mit 44 - Was nun?

[Kayar]

So, nun habe ich mich gründlichst mit dem Thema "Bisphosphonate" auseinander gesetzt. Und da ich euch meine Forschungsergebnisse (ja, da war er wieder, der kleine Forscher) nicht vorenthalten möchte, da ich weis das der ein oder andere ( winkt mal Martina und Mo zu) ebenfalls an dem Thema sehr interessiert sind, wollte ich meine Ergebnisse hierher kopieren.

Angaben, Fakten, Informationen zu Bisphosphonaten

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Angaben in [] bezeichnen Quellen, die ich gelesen und dann mit eigenen Worten zusammengefasst habe oder aus denen ich Aussagen die mir besonders relevant erscheinen mit eigenen Worten herausgegriffen habe. Wo möglich habe ich Links zu den Originalquellen hinzugefügt, alternativ zu offiziellen Medien.
Bei Quellen die ich zitiere, habe ich den Link angegeben und den zitierten Text in „“ gesetzt.
Ungekennzeichnete Aussagen stammen alleine von mir und aus meinen eigenen Überlegungen.
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[ aus: Überlebensbuch Brustkrebs, 5. Auflage]
Bisphosphonate haben folgende Wirkungen auf Tumorzellen:
...Apoptose-Förderung ( Selbstmordprogramm der knochenabbauenden Zellen)
...Invasionshemmend (behindern den Tumor, in die Nachbarschaft vorzudringen)
...Motilitätshemmend (erschweren den Krebszellen die Wanderschaft)
...Adhäsionshemmend (bremsen die „Klebeeigenschaft“ der Tumorzellen)
...verstärken die Wirkung von Chemo und AHT.

Es stehen zurzeit folgende vier Substanzen in der Reihenfolge ihrer Entwicklungzur Verfügung:
Clodronat (z.B. Ostac), Pamidronat, Ibandronat (z.B. Bondronat), Zoledronat (z.B. Zometa).
Ständige Steigerung der Wirksamkeit (Verbindung mit Knochenzellen), dadurch reichen kleinere Mengen und Infusionen in größeren Abständen, bessere Verträglichkeit, schnellere Infusionen.

[Leitlinienprogramm Onkologie | S3-Leitlinie Brustkrebs | Juli 2012] http://www.krebsgesellschaft.de/down...angversion.pdf
Zitat: „Die Gabe von Bisphosphonaten verringert Skelettereignisse und Knochenschmerzen statistisch signifikant (Cochrane: Pavlakis, N et al. 2005).
Derzeit liegen insgesamt sechs Studien zur adjuvanten Therapie mit Bisphosphonaten vor mit dem Ziel, das rezidivfreie und das Gesamtüberleben der Patientin zu beeinflussen. Drei Studien zur adjuvanten Therapie mit Clodronat haben heterogene Ergebnisse gezeigt. Bei methodisch strenger Betrachtung (Diel, I et al. 2010) ist keine der Studien eindeutig: Die deutsche Studie (Diel, IJ et al. 1998; Diel, IJ et al. 2008) ist relativ klein und hat ein heterogenes Patientinnenkollektiv, die finnische Studie muss als negativ angesehen werden, bei rezeptornegativen Tumoren sogar als nachteilig im ClodronatArm (Saarto, T et al. 2001; Saarto, T et al. 2004), die britische Studie (Powles, T et al. 2002; Powles, T et al. 2006) muss unter statistisch formalen Kriterien zumindest für das OS als negativ angesehen werden (multiples Testen) (Diel, I et al. 2010). Drei Studien liegen zur Behandlung mit Zoledronsäure vor. In der ZO-FAST-Studie wurde die adjuvante Gabe von Zoledronsäure bei postmenopausalen Patientinnen unter endokriner adjuvanter Therapie mit Letrozol untersucht (Brufsky, AM et al. 2009; Bundred, NJ et al. 2008; Eidtmann, H et al. 2009;
Eidtmann, H et al. 2010). Bei noch kurzer Nachbeobachtungszeit und noch wenigen Ereignissen konnte eine signifikante Verbesserung des DFS gezeigt werden, nicht aber des OS. Überzeugend sind die Daten aus der österreichischen Studie ABCSG-12 für endokrin sensitive prämenopausale Patientinnen (Gnant, M et al. 2009): Es konnte eine relative Reduktion der Rezidivrate um 35 % durch den Einsatz von Zoledronsäure (4 mg i.v. alle 6 Monate) gezeigt werden; der Vorteil für das Gesamtüberleben war bei noch kurzer Nachbeobachtungszeit bisher noch nicht signifikant (HR = 0,60 (95 % CI, 0,32–1,11). Die britische AZURE Studie (Coleman, RE et al. 2011) war in der Gesamtauswertung negativ. In einer geplanten Subgruppen-Analyse konnte gezeigt werden, dass postmenopausale Patientinnen hinsichtlich DFS und OS durchaus von der adjuvanten Zoledronattherapie profitieren (HRDFS = 0,75, p = 0.02; HROS = 0,74, p = 0.04). Biologisch
würde dies Sinn machen, da nur bei Patientinnen mit aufgrund Östrogen-Deprivation erhöhtem Knochenumsatz ein Effekt zu erwarten ist (Coleman, RE et al. 2011). Auch das Risiko für kontralaterale Mammakarzinome wird möglicherweise durch adjuvante Bisphosphonate vermindert (Monsees, GM et al. 2011).
Die AGO-Empfehlungen von 2011 (www.ago-online.de) befürworten bereits die adjuvante Gabe von Zoledronsäure (4 mg i.v. alle 6 Monate für 2 Jahre) für postmenopausale Patientinnen und für endokrin behandelte prämenopausale Patientinnen.
Die NCCN-Guidelines 2011 diskutieren die Frage der adjuvanten Bisphosphonatgabe nicht. Aus diesem Grunde liegt eine Zulassung der Bisphosphonate für diese Indikation noch nicht vor.
Beim Einsatz von Bisphosphonaten müssen die Nebenwirkungen, insbesondere das Auftreten von Kiefernekrosen, bei der Indikationsstellung mit berücksichtigt und die Patientin speziell darüber aufgeklärt werden. „

[MRC Multiple Myeloma Studie IX ] http://www.sciencedirect.com/science...4067361062051X
Bei dieser Studie wurden bei Patienten mit multiplen Myelomen die Wirkung von Zoeldronsäure mit der von Clodronat verglichen. Das 2010 veröffentlichte Ergebnis zeigt ein deutlich verlängertes Überleben unter Zoledronsäure sowie positive Wirkung auf Skelettkomplikationen. Die Autoren interpretieren dies als generelle Anti-Tumor-Wirkung zusätzlich zur bekannten knochenfestigenden Wirkung von Bisphosphonaten. Die Wirkung von Zoledronsäure auf das Gesamtüberleben war um 16% erhöht gegenüber Clodronat, das progressionsfreie Überleben um 12%. Es zeigten sich vergleichbare Nebenwirkungen, allerdings kam es unter Zoledronsäure (4mg alle 3-4 Wochen) zu mehr Kiefernekrosen als bei Clodronat (1600mg oral täglich) (4% versus <1%).

San Antonio 2010:
[Use of Bisphosphonates in the Adjuvant Setting for Breast Cancer – A More Than 10 Years Single Centre Experience. ] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...=SABCS10L_1231
Seit 1997 wurden 1141 Patientinnen mit frühem Brustkrebs mit verschiedenen Bisphosphonaten, meist Zoledronsäure, behandelt. Verglichen wurde mit einer Gruppe Patientinnen mit vergleichbaren Erkrankungen, die keine Bisphosphonate bekamen. Das krankheitsfreie Überleben war signifikant höher unter Bisphosphonaten, egal ob die Patientinnen hormonpositive oder negative Tumore hatten oder nodalnegativ oder positiv waren. Am positivsten war die Wirkung bei nodalpositiven Frauen mit hormonpositiven Tumoren.

[Survival Benefit of Bisphophonates in Early Breast Cancer: A Meta-Analysis]
http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS10L_968
Bei dieser Auswertung handelt es sich um eine Metaanalyse vorhandener Daten. Ergebnis: es gibt durchweg eine positive Wirkung der Bisphosphonate in Bezug auf das Gesamtüberleben, die Reduktion von Knochenmetastasen war aber nicht signifikant.

San Antonio 2011
noch in Arbeit, folgt

San Antonio 2012
[Anticancer Activity of Letrozole Plus Zoledronic Acid as Neoadjuvant Therapy for Postmenopausal Patients with Breast Cancer: FEMZONE Trial Results] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS12L_939
In dieser Studie geht es um die Wirkung von neoadjuvant verabreichtem Letrozol bei postmenopausalen Frauen mit frühem Brustkrebs, denen Bisphosphonate zusätzlich verabreicht werden (Kontrollgruppe bekam nur Letrozol). Das Ergebnis der Untersuchung zeigt ein klar verbessertes Ansprechen der Tumore auf die Therapie in dem Arm, der Bisphosphonate zusätzlich bekamt. Explizit wird darauf hingewiesen, dass damit eine weitere Bestätigung der bereits aus anderen Studien bekannten positiven Wirkung von Bosphosphonaten für postmenopausale Frauen bestätigt wird.

[A Randomized Controlled Trial Comparing Zoledronic Acid Plus Chemotherapy with Chemotherapy Alone as a Neoadjuvant Treatment in Patients with HER2-Negative Primary Breast Cancer ]
http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS12L_122
Bei diesem Vortrag ist nicht nur das eigentlich Ergebnis der Untersuchung spannend, welches einen Anstieg der PCR für Patientinnen mit T2+Nx und T3 Tumoren durch Zugabe von Zoledronsäure zur Chemotherapie gegenüber der Kontrollgruppe von 16% auf 35% nachweist, was an sich schon beachtlich ist. Weiterhin spannend finde ich, dass die Vortragenden als Einleitung Zoledronsäure völlig selbstverständlich mit den Aussagen vorstellt, dass Zoledronsäure für osteclastische Tumorzellen den Zelltot herbeiführt und das ausserdem herausgefunden wurde, dass sie antitumorale Effekte hat, die Angiogenese hemmt, so dass der Tumor sich keine neuen Blutgefässe schaffen kann, die Fähigkeit der Tumorzellen sich am Knochen anzuheften verringert, die Fähigkeit der Tumorzellen in den Knochen selber einzuwandern hemmt sowie gdT Zellen (Zellen des Immunsystems) aktiviert.

[NEO-ZOTAC: Toxicity Data of a Phase III Randomized Trial with NEOadjuvant Chemotherapy (TAC) with or without ZOledronic Acid (ZA) for Patients with HER2-Negative Large Resectable or Locally Advanced Breast Cancer (BC)] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS12L_502
In dieser Untersuchung wird gezeigt, dass sich unter Zugabe von Zoledronsäure (4mg alle 3 Wochen 24h nach der Chemo) zur TAC weder die Nebenwirkungen verschlimmern noch die Blutwerte verschlechtern. Kiefernekrosen wurden nicht beobachtet, allerdings gab es auch nur 173 Teilnehmerinnen.

[Zoledronic Acid Specifically Inhibits Development of Bone Metastases in the Post-Menopausal Setting – Evidence from an In Vivo Breast Cancer Model] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS12L_546
Im Laborversuch konnte die in früheren Studien beobachtete antitumorale Wirkung auf Knochenmetastasen von Zoledronsäure nachgewiesen werden. Allerdings nur für den postmenopausalen Fall, für den prämenopausalen Status trat dieser Effekt nicht ein.

[Zoledronate Versus Ibandronate Comparative Evaluation (ZICE) Trial - First Results of a UK NCRI 1,405 Patient Phase III Trial Comparing Oral Ibandronate Versus Intravenous Zoledronate in the Treatment of Breast Cancer Patients with Bone Metastases] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...=SABCS12L_3045
Diese Studie vergleicht die Wirkung von Zoledronat-Infusionen (4mg alle 3-4 Wochen) mit der von oralem Ibandronat (50mg täglich) auf existierende Knochenmetastasen und kommt zu dem Schluss, dass unter Zoledronat etwas weniger Knochenereignisse auftreten, diese allerdings nicht später als unter Ibandronat.

[Effects of High Dose of Bisphosphonate Therapy on Bone Microarchitecture of the Peripheral Skeleton in Women with Early Stage Breast Cancer ] http://www.abstracts2view.com/sabcs1...u=SABCS12L_720
Generell unterdrücken bzw verlangsamen Bisohoisphonate die Aktivität der Osteoblasten (Knochenaufbauzzellen) und der Osteklasten (Knochenabbauzellen) um vor allem übernatürlich hoher Aktivität dieser Zellen durch Tumore entgegen zu wirken und damit die zerstörerische Tätigkeit der Tumore am Knochen einzudämmen. Da diese Zellen aber generell „gute“ Aufgaben haben, nämlich den Knochen gesund zu halten, sollte getestet werden, wie sich sehr hohe Gaben von Bisphosphonaten auswirken. Das Ergebnis beruhigt, weder verglichen mit den Knochen gesunder junger Frauen die natürlich keine Bisphosphonate bekamen, noch mit einer erkrankten Kontrollgruppe ohne Bisphosphonate gab es Unterschiede. Allerdings war die Teilnehmerzahl die Bisphosphonate bekam mit 12 sehr gering. Alle 12 waren prämenopausal.


Sonstige Veröffentlichungen
[Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer, 2009] http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa0806285
Diese Arbeit untersucht die antitumorale Wirkung von Zoledronsäure (4mg alle 6 Monate) bei prämenopausalen Patientinnen die entweder Goserelin (hemmt die Funktion der Eierstöcke) plus Tamoxifen oder + Anastrol bekommen. Nach knapp 4 Jahren wies die Gruppe ohne Zoledronsäure eine krankheitsfreie Überlebensrate von 90,8% auf, die Gruppe mit Zoledronsäure von 94%. Die Anastrozol-Gruppe wies jeweils minimal schlechtere Ergebnisse als die Tamoxifengruppe auf. Bezogen auf das genrelle Rückfallrisiko reduzierte Zoledronsäire dieses um 36%. Die Auswertung basiert auf einer Teilmenge der in der ABCSG-12 -Studie erhobenen Daten.

[Journal Onkologie 2/2011] http://www.journalonko.de/newsview.php?id=4596
„Es scheinen insbesondere Patientinnen mit einem niedrigen Östrogenspiegel von Zoledronsäure in der adjuvanten Therapie zu profitieren. Damit decken sich die Ergebnisse der AZURE-Studie mit denen der ZO-FAST- und der ABCSG-12-Studie, bei denen die Patientinnen ebenfalls durch die postmenopausale Situation bzw. medikamentös-induziert einen niedrigen Östrogenspiegel aufwiesen. „

[Journal Onkologie 6/2008] http://www.journalonko.de/newsview.php?id=2576
„Nach den Ergebnissen der ABCSG-12-Studie reduziert die Gabe von Zoledronsäure zusätzlich zur Hormontherapie mit Tamoxifen oder Anastrozol bei prämenopausalen Frauen mit hormonrezeptorsensitivem frühen Brustkrebs das Rezidivrisiko signifikant um 36% im Vergleich zur alleinigen hormonellen Therapie, berichtete der Studienleiter Michael Gnant, Wien. Das Rezidivrisiko war unabhängig davon, ob die Frauen mit Tamoxifen oder Anastrozol behandelt wurden.
Zoledronsäure reduzierte nicht nur das Auftreten von Knochenmetastasen, sondern auch von anderen Fernmetastasen, kontralateralem Brustkrebs und lokoregionären Rezidiven. Möglicherweise attackiert Zoledronsäure auch disseminierte, sogenannte "schlafende" Tumorzellen, meinte Gnant.“

Sonstige Infos :
- für Ostac ist es wohl bewiesen,dass die Schläferzellen nach der Therapie sehr häufig nicht mehr nachweisbar sind, für Zometa gibt es leider keine Studien. Allerdings gab es damals in Essen Ostac bei nachgewiesenen Schläferzellen offenbar nicht, weil Ostac am Besten wirkt, sondern weil es bei genau dieser Untersuchung um Ostac ging. (Studie an der Unifrauenklinik in Essen unter der Leitung von Frau Prof. Kasimir-Bauer )
- Kiefernekrose: 0,5-1% Risiko. Antibiotikum, Kieferchirurgie mit besonderer Vorsicht, extreme Zahnpflege
- keine Schläferzzellen/ disserminierte Tumorzellen = keine Knochenmetastasen >> dieser Schluss stimmt leider nicht. Ebenfalls ist es nicht so, dass „einmal Schläferzellenfrei = immer frei“ gilt. Sie können wieder kommen oder später auftreten.
- Eine Zometa-Infusion kostete ~380 Euro, die Einbringung per Infusion nochmals ca. 50 Euro.
- Untersuchungen auf schlafende/ disseminierte Tumorzellen im Knochenmark oder Blut kann man z.B. Im Uniklinikum Hamburg-Eppendorf machen lassen (http://www.uke.de/institute/tumorbiologie/ )

Mein Fazit: Eine Therapie über 3 Jahre mit Zometa 4mg halbjährlich scheint für alle Frauen, egal welchen Rezeptorstatus ihr Tumor hat sinnvoll. Und zwar im Verhältnis Kosten/Nutzen/ Nebenwirkungen sogar extrem sinnvoll. Besonders wirksam scheinen Bisphosphonate in Östrogenmangelsituationen, also bei postmenopausalen Frauen oder Frauen unter AHT. Es werden offenbar nicht nur Knochenmetastasen verhindert/verzögert, sondern auch andere Fernmetastasen und generell Rezidive und kontralaterale Erkrankungen.
Die Gefahr von Kiefernekrosen liegt bei 0,5-1%, wobei Kiefernekrosen auch bei der "normalen" Chemo schon ein Risiko darstellen. Wer also sehr schlechte Zähne oder Paradontose hat, sollte sich das gut überlegen.

Ich werde jedenfalls alles daran setzen, dieses Medikament zu bekommen!

liebe Grüße
Kayar